脂質納(na)米(mi)顆粒（LNP）是mRNA藥物常用的載體(ti)。目前，BioNTech/輝瑞和 Moderna的mRNA疫苗都采用LNP作為運輸(shu)載體(ti)，這(zhe)(zhe)是這(zhe)(zhe)些疫苗成功(gong)的關鍵要素之一(yi)。

LNP是一種多組(zu)分系統(tong)，通常(chang)由可電離脂(zhi)(zhi)質(zhi)或陽(yang)離子類脂(zhi)(zhi)質(zhi)化合物、輔助(zhu)脂(zhi)(zhi)質(zhi)、膽固醇、保護劑(ji)聚乙二醇-脂(zhi)(zhi)質(zhi)共軛物組(zu)成。

LNP結(jie)(jie)構(gou)組成(cheng)：每種LNP都由4種輔料構(gou)成(cheng)，包括可電離脂質（與mRNA結(jie)(jie)合(he)，將其電荷由負電荷轉化為電中性，同時(shi)限(xian)制顆(ke)粒毒性）；另(ling)3種脂質可以維持粒子的(de)結(jie)(jie)構(gou)并(bing)提高穩定(ding)性（來源：Science）

LNP可(ke)將mRNA包(bao)裹在結構內(nei)部空腔中，這(zhe)種(zhong)(zhong)結構可(ke)以提高mRNA體內(nei)穩(wen)定(ding)性，有(you)利于mRNA發揮(hui)(hui)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)。然(ran)而，制(zhi)劑中的LNP載(zai)體是藥物注射后疼(teng)痛與炎癥等不良反(fan)應的主要誘因(yin)。此(ci)外，mRNA發揮(hui)(hui)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)必(bi)須經過其翻譯出(chu)對(dui)應的蛋白(bai)質實現，需(xu)要mRNA從顆(ke)粒中逃(tao)逸出(chu)來，然(ran)而，這(zhe)對(dui)于細(xi)胞(bao)內(nei)的LNP顆(ke)粒非常困難。最后，當溫度(du)升高時(shi)，mRNA具有(you)從LNP中解離的傾向(xiang)，因(yin)此(ci)這(zhe)種(zhong)(zhong)制(zhi)劑必(bi)須低溫保存，這(zhe)也限制(zhi)了這(zhe)種(zhong)(zhong)劑型在全球范圍內(nei)的使用(yong)(yong)(yong)。總(zong)結來說(shuo)，盡管(guan)這(zhe)種(zhong)(zhong)遞送技術的作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)有(you)目共睹，但還有(you)很大(da)的優化空間。

溫(wen)哥(ge)華不列顛哥(ge)倫(lun)比亞大學（UBC）的生(sheng)物化學家Pieter Cullis開創(chuang)了(le)LNP藥物遞送系統(tong)，他表示：“這種系統(tong)明顯很有前(qian)景，但是我們(men)還需(xu)要提高LNP的性(xing)能，這是肯定的。” 2020年，Cullis創(chuang)立了(le)NanoVation Therapeutics，開發了(le)利用LNP將核酸安全有效地(di)輸送到各種組(zu)織的下一代(dai)平臺(tai)技術。

來源：NanoVation Therapeutics官網

目(mu)(mu)前，大型制藥(yao)巨頭和生(sheng)物(wu)(wu)技術公(gong)司(si)正(zheng)在開發新一(yi)代(dai)LNP系(xi)統(tong)。新一(yi)代(dai)LNP技術遞(di)送能(neng)力更強、副作用更少，可(ke)以幫助mRNA獲得更高的穩定(ding)性(xing)并提高mRNA藥(yao)物(wu)(wu)的組織靶(ba)向(xiang)能(neng)力。改進后的這種納米顆(ke)粒可(ke)以幫助新冠和其(qi)他疾(ji)病(bing)的mRNA疫苗實現更佳的疾(ji)病(bing)預(yu)防效果，同時(shi)也(ye)可(ke)以助力mRNA藥(yao)物(wu)(wu)發揮(hui)治療疾(ji)病(bing)的潛能(neng)。Philip Santangelo是(shi)佐治亞理(li)工學院的生(sheng)物(wu)(wu)醫學工程師(shi)，目(mu)(mu)前與多家mRNA公(gong)司(si)合作過(guo)。他表示：“遞(di)送方式的創新一(yi)定(ding)可(ke)以改變游戲規則。”

Cullis在(zai)大(da)概20年前開發(fa)了首個(ge)LNP系統，將基(ji)因沉默(mo)藥物遞送至細(xi)胞(bao)內。后來，他和同事設計了LNP系統中的(de)4種脂(zhi)質成分，幫(bang)助(zhu)mRNA進(jin)入細(xi)胞(bao)治療疾病。這種技術目前在(zai)疫(yi)苗(miao)中進(jin)一(yi)步(bu)擴大(da)使(shi)用。RNA疫(yi)苗(miao)公司VaxEquity的(de)聯合(he)創(chuang)始人，同時(shi)也是UBC生物工程(cheng)師Anna Blakney表示：“這里(li)面仍需要(yao)進(jin)行大(da)量(liang)的(de)優化開發(fa)工作。”當談到(dao)如何(he)理解細(xi)胞(bao)與納米顆粒(li)相(xiang)互作用時(shi)，她補充道：“這還是一(yi)個(ge)很大(da)的(de)問號(hao)。”

VaxEquity 是一(yi)家英國生物技術(shu)公司(si)，開發下(xia)一(yi)代自(zi)擴增 RNA 和 mRNA疫苗（來(lai)源(yuan)：VaxEquity官網(wang)）

3月24日，來自基(ji)因(yin)泰克的科(ke)學家(jia)研究了納米(mi)顆粒如何激活一條(tiao)特定的炎(yan)(yan)癥(zheng)通(tong)路(lu)，為這(zhe)(zhe)一問題找到(dao)了部分線索。白介素(su)1（interleukin-1，IL-1）對(dui)提高身體免疫(yi)(yi)力至(zhi)關重要，但是(shi)這(zhe)(zhe)種炎(yan)(yan)癥(zheng)因(yin)子也可(ke)能(neng)誘發(fa)某些副作用。SM-102是(shi)一種可(ke)電離脂質，與mRNA結(jie)合并將mRNA封裝(zhuang)于LNP內部。實驗中，SM-102顯著激活了這(zhe)(zhe)種通(tong)路(lu)。Moderna的mRNA疫(yi)(yi)苗也是(shi)基(ji)于SM-102制備的，這(zhe)(zhe)可(ke)能(neng)是(shi)這(zhe)(zhe)種疫(yi)(yi)苗在發(fa)揮較強(qiang)的防護作用的同時(shi)導致部分接(jie)種者感到(dao)惡心的原因(yin)。

人體免疫細胞中，RNA疫苗(miao)誘導(dao)產生IL-1細胞因(yin)子（取決于RNA和(he)脂質制劑，但主要是IL-1β）。IL-1將觸(chu)發包括IL-6在內的廣譜促炎因(yin)子釋放（來源(yuan)：Nature Immunology）

基因泰克研究(jiu)團隊(dui)沒有(you)評估BioNTech /輝(hui)瑞mRNA疫苗中使用的(de)(de)類似的(de)(de)脂(zhi)質(zhi)。而來自(zi)賓(bin)夕(xi)法(fa)尼亞大學佩雷爾曼(man)醫學院的(de)(de)Mohamad-Gabriel Alameh測試(shi)了一種相關的(de)(de)脂(zhi)質(zhi)分子(zi)。這種脂(zhi)質(zhi)分子(zi)觸發了一系列炎癥分子(zi)，這其中既有(you)促進療(liao)效的(de)(de)，也有(you)導致不良(liang)反(fan)應的(de)(de)。目前，研究(jiu)人(ren)員期望可以設計出激活有(you)利的(de)(de)免疫反(fan)應，而不會過度刺激有(you)害免疫通(tong)路(lu)的(de)(de)可電離脂(zhi)質(zhi)。Alameh表(biao)示：“這并不簡單，但應該是可能的(de)(de)。”

AexeRNA Therapeutics利用專有的(de)LNP遞送平臺技術(shu)AexLNP開(kai)發新型mRNA療法和疫苗(miao)（來(lai)源(yuan)：AexeRNA官網）

Michael Buschmann與Alameh等人(ren)共同創立了AeceRNA Therapeutics。Buschmann曾于2021年帶領一個研究團隊，證(zheng)明了LNP的電(dian)荷對疫苗(miao)非常重要。小(xiao)鼠實驗中，負電(dian)荷不(bu)利于LNP停留在(zai)肌肉和(he)淋巴結中引發預期的免(mian)疫反應；相反，負電(dian)荷的LNP傾(qing)向于在(zai)體內廣(guang)泛分布(bu)，提(ti)高小(xiao)鼠發燒(shao)、寒顫和(he)其他不(bu)良反應的風險。

LNP遞送效率的(de)主要影響因素之一是可(ke)電離脂質的(de)pKa。負電性LNP肌內給藥(yao)后會在(zai)肝臟中出現更多(duo)的(de)脫(tuo)靶蓄積，這可(ke)以通過離子(zi)型脂質和LNP的(de)適當(dang)優化改善（來源：Communications Biology）

為了(le)減少(shao)LNP的電荷負載量(liang)，研究人員(yuan)替換了(le)具有不同化學性質的可電離脂質。根據去(qu)年(nian)在預印本平臺上發表的論文，這種(zhong)新型LNP制備的新冠mRNA疫苗在小鼠體內產生了(le)相較于(yu)傳統(tong)遞送系統(tong)更多的保(bao)護性抗體，而且副作用更少(shao)。

一種多(duo)質(zhi)子可電離脂質(zhi)C24肌內給藥可減少肝臟(zang)蓄積，提高編碼蛋白(bai)表達水平，增強病毒防御(yu)能力（來源：Research Square）

特拉維(wei)夫大學的(de)生(sheng)物化學家、疫苗遞送領(ling)域初創公司(si)NeoVac的(de)聯合創始人(ren)Dan Peer還開發(fa)了(le)具有非典型結構的(de)新型可(ke)(ke)電(dian)離(li)脂質庫。在(zai)一項未公開發(fa)表的(de)實驗中，這(zhe)些新型可(ke)(ke)電(dian)離(li)脂質可(ke)(ke)以(yi)幫助(zhu)mRNA疫苗產生(sheng)較少的(de)副作用(yong)，并且在(zai)室溫條件下的(de)穩(wen)定性(xing)更強。

目前，也(ye)有(you)研(yan)究團(tuan)隊致力于改善(shan)LNP的(de)(de)細胞攝取與內(nei)涵(han)體(ti)逃逸。內(nei)涵(han)體(ti)幫助LNP進入細胞，然而，大(da)量(liang)的(de)(de)LNP被(bei)束縛(fu)在(zai)內(nei)涵(han)體(ti)內(nei)，導(dao)致mRNA還沒(mei)有(you)被(bei)釋放就被(bei)內(nei)涵(han)體(ti)破(po)壞了。俄勒岡(gang)健康與科學大(da)學的(de)(de)生物工程師Gaurav Sahay評論道：“有(you)大(da)量(liang)的(de)(de)RNA沒(mei)有(you)發揮作用(yong)。”

和膽固(gu)醇一樣，可電離脂質的(de)形狀也可以影響LNP從內涵體中逃(tao)逸的(de)能力。Sahay及其同事于(yu)2020年報(bao)道了(le)不同類(lei)型(xing)的(de)膽固(gu)醇可以改善LNP從溶酶體逃(tao)逸的(de)速率(lv)。Sahay成立了(le)一家(jia)名為Enterx Biosciences的(de)公司(si)，致力于(yu)將這些發現(xian)商(shang)業(ye)化(hua)。

將C-24 烷基植物甾醇(chun)引入LNP（eLNP）可提高(gao)基因轉染(ran)能力。烷基鏈的長度(du)、甾醇(chun)環的柔(rou)性與羥基極性是轉染(ran)能力的重要影(ying)響(xiang)因素。相(xiang)對(dui)于傳統的LNP的球形結構(gou)，eLNP結構(gou)呈多面體(ti)。eLNP細胞攝取和保留增強，從內涵體(ti)中穩(wen)定釋(shi)放的能力更(geng)大。（來源：Nature Communications）

賽(sai)諾菲已經(jing)開始(shi)對(dui)特制的(de)(de)LNP進行頭(tou)對(dui)頭(tou)的(de)(de)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)。例如(ru)，在(zai)一(yi)(yi)(yi)項2021年啟(qi)動的(de)(de)一(yi)(yi)(yi)項試(shi)驗(yan)中，該公(gong)司評估了(le)兩種(zhong)遞送流(liu)感mRNA疫苗的(de)(de)LNP制劑(ji)。根據初(chu)步數據，賽(sai)諾菲mRNA卓(zhuo)越中心研究(jiu)和(he)生物標志物負責人Frank DeRosa在(zai)2021年12月的(de)(de)一(yi)(yi)(yi)次投(tou)資(zi)者活動中宣布，其中一(yi)(yi)(yi)種(zhong)脂(zhi)質納米粒預防流(liu)感性(xing)能顯著，但(dan)在(zai)高劑(ji)量(liang)下(xia)也導致了(le)更多(duo)的(de)(de)不良反應。

Arcturus Therapeutics是一家專注于RNA療法的(de)公(gong)司，目(mu)前產(chan)品管線中有2個新冠疫苗分別進(jin)入臨床III期與II期，一項肝臟mRNA藥物進(jin)入臨床II期（來源：Arcturus官網）

而包括BioNTech和Arcturus Therapeutics在內(nei)的(de)(de)其他(ta)公司已經開始試圖從(cong)LNP中除(chu)去PEG。PEG在LNP可以起(qi)到(dao)穩定結構的(de)(de)作用，但近來有研究(jiu)表明(ming)PEG與(yu)(yu)疫苗某些不良反應有關。與(yu)(yu)此同時，其他(ta)更多的(de)(de)公司則致力于優化遞送mRNA的(de)(de)脂質(zhi)，拓(tuo)寬(kuan)mRNA應用場(chang)景(jing)，實(shi)現從(cong)預防到(dao)治(zhi)療的(de)(de)跨(kua)越。輸注(zhu)LNP后，這(zhe)種納(na)米顆粒往(wang)往(wang)傾向于分布到(dao)肝臟中。為了(le)實(shi)現治(zhi)療疾病(bing)，需要提高mRNA編碼糾(jiu)正疾病(bing)的(de)(de)蛋(dan)白質(zhi)精(jing)準(zhun)遞送到(dao)目標細胞或組織中的(de)(de)能(neng)力。

NanoVation Therapeutics的(de)(de)聯合創始人(ren)兼首席(xi)執行官Dominik Witzigmann表示：“LNP的(de)(de)遞送將成(cheng)為(wei)擴(kuo)展mRNA應用(yong)領域的(de)(de)關(guan)鍵。”

聚肌氨酸(suan)（pSar）是(shi)內源性物(wu)質肌氨酸(suan)的聚合(he)物(wu)。利用pSar代替PEG實(shi)現減(jian)少(shao)LNP的聚集(ji)和體(ti)內的網狀(zhuang)內皮系統清除作用，可提高(gao)RNA轉染(ran)效率，減(jian)少(shao)促炎(yan)因子釋放(fang)，降(jiang)低補體(ti)活化（來源：ACS Applied NanoMaterials）

隨著mRNA新冠疫苗(miao)為BioNTech/輝(hui)瑞和 Moderna帶來的(de)(de)豐厚利(li)(li)(li)潤，產業界對于(yu)LNP技術的(de)(de)關注度日益提高，與之相關的(de)(de)利(li)(li)(li)益沖突(tu)也(ye)越(yue)來越(yue)多。Alnylam Pharmaceuticals開發的(de)(de)第一(yi)(yi)款以(yi)LNP遞送(song)的(de)(de)一(yi)(yi)種基因沉默(mo)藥物于(yu)2018年獲批，用于(yu)治療一(yi)(yi)種罕見的(de)(de)神經退行性疾病(bing)。Alnylam認為在其基礎專利(li)(li)(li)中(zhong)覆(fu)蓋了BioNTech/輝(hui)瑞和Moderna新冠疫苗(miao)中(zhong)的(de)(de)脂質成分權利(li)(li)(li)要求(qiu)。而Cullis創(chuang)立的(de)(de)另(ling)一(yi)(yi)家加拿大(da)公(gong)(gong)司(si)Arbutus BioPharma也(ye)在向Moderna索取賠償，因為Arbutus聲稱Moderna侵犯了該(gai)公(gong)(gong)司(si)一(yi)(yi)項由一(yi)(yi)定比例(li)脂質構成LNP系統的(de)(de)專利(li)(li)(li)。

不過(guo)，伊利諾伊大(da)學(xue)(xue)法學(xue)(xue)院(yuan)生物技(ji)術專利律師Jaco Sherkow認(ren)為，這(zhe)些產(chan)權糾紛不會對LNP創新造(zao)成負面干擾(rao)，“這(zhe)個(ge)領域(yu)有太多錢可以燒了。”

專家點評

星銳醫藥 科學創始人 程強博士

程(cheng)強(qiang)博士，星銳(rui)醫藥科(ke)學(xue)創始人、北京大學(xue)研(yan)究(jiu)員、國(guo)家級青年人才。長(chang)期從(cong)事新型 RNA 脂質納(na)米藥物研(yan)發(fa)，以脂質納(na)米顆粒(li)（LNP）為技術支撐，通過精準遞送 RNA（mRNA、siRNA、Cas-sgRNA等(deng)）到病(bing)灶部位，以實現(xian) RNA 在(zai)遺傳(chuan)性疾(ji)病(bing)、代謝類疾(ji)病(bing)、癌癥等(deng)多種疾(ji)病(bing)中(zhong)的治療(liao)應用。以第一(yi)/通訊作(zuo)者（含共同）在(zai)Nature Nanotechnology、Nature Materials、PNAS、Nature Communications、Advanced Materials 等(deng)期刊(kan)相繼發(fa)表學(xue)術論文40余(yu)篇，被(bei)引(yin)2400余(yu)次，申請或已授權國(guo)際/國(guo)內專利10余(yu)項，多項研(yan)究(jiu)成果已幫助中(zhong)、美多家生物技術公司獲得數億美元融資。

進入LNP領域的機緣

2011年到(dao)2016年，我(wo)在(zai)(zai)北(bei)京大學分子(zi)醫學研究所攻讀(du)博士學位(wei)，導(dao)師是(shi)(shi)梁(liang)子(zi)才教授。梁(liang)子(zi)才教授是(shi)(shi)（蘇(su)州）瑞博生物(wu)公司的(de)(de)創始人、董事長，也是(shi)(shi)國內小核酸(suan)（siRNA）制(zhi)藥(yao)的(de)(de)領軍人物(wu)。大家現(xian)在(zai)(zai)已非常熟(shu)悉，當前siRNA的(de)(de)肝(gan)臟靶向(xiang)遞(di)送是(shi)(shi)以GalNAc綴合為主，但在(zai)(zai)很(hen)多年前，LNPs則是(shi)(shi)遞(di)送siRNA的(de)(de)主流，并且第一款問世的(de)(de)Onpattro藥(yao)物(wu)正是(shi)(shi)使用的(de)(de)MC3 LNPs載體(ti)。我(wo)在(zai)(zai)讀(du)博期間可以接觸到(dao)非常多最前沿的(de)(de)siRNA藥(yao)物(wu)研發項目，也是(shi)(shi)在(zai)(zai)那個時候開始研究LNPs載體(ti)。

SORT-LNP技術的優勢

經過多(duo)年(nian)的(de)探索(suo)，我與合作伙伴在(zai)LNPs技術開發(fa)方(fang)面也取(qu)得(de)了(le)(le)一些(xie)創新成(cheng)果。在(zai)2020年(nian)發(fa)表(biao)于Nature Nanobitechnology雜(za)志上的(de)一項(xiang)研究中，我們(men)(men)首次(ci)報道了(le)(le)SORT（Selective ORrgan Targeting）技術。通過額外(wai)添加一種(zhong)(zhong)SORT分子(zi)(zi)，我們(men)(men)系統地設計了(le)(le)多(duo)種(zhong)(zhong)靶向肝(gan)外(wai)組(zu)織的(de)LNPs。我們(men)(men)證實，在(zai)SORT分子(zi)(zi)的(de)幫助下，LNPs可特(te)異性靶向肺(fei)、脾(pi)、肝(gan)臟，并實現(xian)相關(guan)細胞(bao)（包(bao)括上皮(pi)細胞(bao)、內皮(pi)細胞(bao)、B細胞(bao)、T細胞(bao)和(he)肝(gan)細胞(bao)）的(de)mRNA遞送和(he)基因編(bian)輯。

與傳統LNPs的(de)研發(fa)相比，SORT技(ji)術(shu)(shu)最大的(de)優勢在(zai)(zai)于(yu)(yu)可預測性和簡便性。由于(yu)(yu)SORT技(ji)術(shu)(shu)具有普適性，在(zai)(zai)研發(fa)靶向(xiang)LNPs載體的(de)時候可以明(ming)確給出(chu)研發(fa)方向(xiang)，因此大大降低了(le)LNPs篩選庫的(de)樣本(ben)量，從而縮短研發(fa)周期。基(ji)于(yu)(yu)這一mRNA靶向(xiang)遞送技(ji)術(shu)(shu)，星(xing)銳醫藥(yao)的(de)管線布局也有相應的(de)特點，針對肝、肺、脾(pi)臟都有項目正在(zai)(zai)推進中。

mRNA疫苗之外的應用

就現有知識來看，遞送mRNA是LNPs的(de)最(zui)佳應(ying)(ying)用之一，LNPs潛在(zai)的(de)應(ying)(ying)用場景取決于研(yan)發靶向(xiang)性LNPs的(de)能力。理論上，mRNA可(ke)以表(biao)(biao)達(da)出任(ren)意我(wo)們想要(yao)的(de)蛋白，只要(yao)LNPs的(de)靶向(xiang)性足夠好，那(nei)么(me)LNPs-mRNA的(de)應(ying)(ying)用場景將無比廣闊。目前除了熟知的(de)疫苗外(wai)，通過蛋白替換(huan)（表(biao)(biao)達(da)功能正常的(de)蛋白）、基(ji)因(yin)編(bian)輯（表(biao)(biao)達(da)編(bian)輯系(xi)統(tong)相(xiang)關(guan)蛋白）手段(duan)，LNPs已經在(zai)代謝疾(ji)病(bing)、遺傳疾(ji)病(bing)、癌癥(zheng)等(deng)治療中有所應(ying)(ying)用。

未來3-5年重點研發方向

當(dang)然，想要(yao)(yao)獲得進一步(bu)的(de)突(tu)破，LNPs技(ji)術仍有很多挑戰(zhan)需要(yao)(yao)克服。未來3-5年，靶(ba)向性（靶(ba)向特定臟器(qi)中特定細胞的(de)能(neng)(neng)力）研究可能(neng)(neng)會(hui)是LNPs研發的(de)重點方(fang)(fang)向，這方(fang)(fang)面的(de)改進一方(fang)(fang)面可明確(que)提升治療效果(guo)，另一方(fang)(fang)面也可降低脫靶(ba)效應。就(jiu)SORT技(ji)術而言，接(jie)下(xia)來，我們的(de)首要(yao)(yao)任務是明確(que)其具體(ti)的(de)靶(ba)向遞送(song)機(ji)制及作用機(ji)理(li)，這將更有助于指導研發靶(ba)向其他重要(yao)(yao)器(qi)官的(de)LNPs體(ti)系(xi)。

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